Deux ans plus tard, elle obtient son premier rôle à la télévision dans la série "New York, Police Judiciaire". Elle enchaîne ensuite des rôles secondaires dans "Preuve à l'appui", "Sept à la maison", "24", "Veronica Mars", "Dr House", où encore "Les Experts : Miami". Mais c'est le rôle de Blair Waldorf qui lui donnera enfin la reconnaissance du public en 2007.
Leighton vit désormais à Los Angeles et exprime sa passion pour la musique à l'aide du producteur Shahine Ezell, avec lequel elle réalise son premier album.
Dans la série, elle est Blair Waldorf
Bien qu'en apparence, tout semble les opposer, Blair est la meilleure amie de Serena. Particulièrement attentive à sa réputation et à sa popularité, elle sort depuis des années avec Nate, dont elle est follement amoureuse et auquel elle réserve sa virginité. Mais derrière son visage d'ange se cache une petite fille riche, capricieuse et égoïste, qui ne recule devant rien pour arriver à ses fins et se révèle hautaine et froide avec ceux qui n'appartiennent pas à son milieu.
Blair en veut terriblement à Serena de ne pas lui avoir donné de nouvelles durant l'année passée et d'avoir été absente pendant la période où elle en avait le plus besoin. Entourée d'un groupe d'amies qui l'admirent et la craignent à la fois, elle est bien décidée à ne pas lui pardonner. Une décision renforcée par la certitude que son petit ami est attiré par Serena, même si elle ignore encore qu'ils ont couché ensemble. Un secret qui ne tardera pas à être révélé...
Mais si Blair se montre arrogante, c'est aussi pour cacher ses faiblesses. Ebranlée par la récente séparation de ses parents et le départ de son père à l'étranger, elle cherche constamment à obtenir l'attention de sa mère sans y parvenir et se confie régulièrement à sa domestique, Dorota.

